Aufgrund eines Zwischenfalles in den Laboren der Umbrella Corporation - Abteilung Umbrella White unter der Stadt Racoon City wird in der Stadt ein Virus freigesetzt, welcher zur Folge hat, das die Bewohner der Stadt zu Zombies mutieren. Der Virus ist nur durch Körperkontakt übertragbar und hat zur Folge, das ein neu Infizierter sich innerhalb kürzester Zeit ebenfalls in einen Zombie verwandelt. Um die Vorfälle in Racoon City zu untersuchen wird eine Spezialtruppe die S.T.A.R.S -Einheit (Special Tactics and Rescue Squat) in die Stadt entsand. Die Spiele widerspiegeln Ihre Erlebisse mit der Seuche.

Weitere Infos zur Handlung sind unter der jeweiligen Hauptseite der Spiele zu finden.